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得到孙权的同意后，鲁肃由南京出发，到达夏口时，知道曹操已前往开荆州，便日夜不停地赶路。未抵达南郡时，双听到刘表的儿子刘琮已经向曹操投降了，并且声言要取下刘备的首级给曹操当见面礼，而刘备败走，落荒而逃。
鲁肃初期感到非常失望，后来又提起精神一路追赶刘备，在当阳，两人总算碰了面。鲁肃说他是奉了孙权的旨意，前来向刘备表示慰问的，然后问刘备：“你现在准备去哪儿？”
刘备回答说：“我与苍梧太守吴巨有旧交，想投奔他去。”
鲁肃劝刘备说：“我们孙将军聪明仁惠，敬贤礼士，江东豪杰没有不归顺他的。现在兵精粮多，将来肯定会成大事。由此看来，您还不如与东吴结交，共图大业。”
身心已很疲惫的刘备正求之不得，就满心欢喜地答应了。也就是在这时，鲁肃才认识诸葛亮，因鲁肃同诸葛亮的哥哥诸葛瑾是好朋友，两人也成了至交。
刘备到夏口时，为了打听东吴到底还有哪些联盟，于是派心腹诸葛亮随鲁肃一同到孙权那里去。
恰巧此时曹操派人送战书给孙权，进行恐吓，孙权召集朝中文臣武将商议对策。大臣们都劝孙权迎降曹操，只有鲁肃一言不发。等到孙权起身如厕时，鲁肃尾随到屋檐下。孙权知道鲁肃有话要说，就拉着他的手问：“你有什么想法？”
鲁肃回答说：“我分析了刚才大家的意见，发现他们都想贻害将军，根本不足以和他们商量国家大事。现在，像我鲁肃这样的人可以向曹操投降，唯独将军你不行。为什么呢？因为我降了，曹操还会叫我在他手下干事，弄个一官半职当当，将军如果降了曹，可就没有安身之地了。希望您早定迎战大计，不要采纳大家的意见。”
孙权听了鲁肃那么一说，喟然长叹道：“刚才大家所议，使我大失所望。只有你与我想法一样，这正是上天把你赐给我啊！”
鲁肃又建议，将正领命前往鄱阳县的周瑜调回，主持军国大事。赤壁一战，刘、孙联军大败曹军，三国顶力局面由此形成。
鲁肃仅以四十六岁发病而亡，令人痛惜。
鲁肃的“敌人的敌人就与之联盟”的思想，在竞争激烈的现代社会里仍然富有重要的启发意义。